力日渐强盛之后，便将扩张的矛头直指北方的大明疆域，野心勃勃，蠢蠢欲动。
万历十一年，缅军大举入侵云南，攻陷施甸、顺宁，焚掠保山，屠杀百姓数以万计。消息传至京师，朝野震动，万历皇帝震怒不已，当即下旨，命刘綎、邓子龙率领大军，南下征缅。
万历十三年，刘綎、邓子龙大败缅军，追击至阿瓦城下，一路追击至缅甸都城阿瓦城下，莽应里仓皇失措，被迫遣使请降，献上降书顺表，发誓永不犯边。明军勒石纪功，班师回朝。
可万历三十年，缅甸东吁王朝休养生息、恢复国力之后，再度北犯，一举攻陷孟密宣慰司。
孟养宣慰使思轰拒绝向缅甸征兵，斩其来使，整军备战。万历三十二年，缅军大举进攻孟养，思轰寡不敌众，兵败身死，孟养失陷。
万历三十四年，缅军更是变本加厉，集结三十万大军，猛攻木邦宣慰司。可大明朝廷此时内忧外患、自顾不暇，救援大军迟迟未至，最终城破人亡，罕楸率部死战殉国，木邦宣慰司也被缅甸吞并。
至此，三宣六慰之中，缅甸、木邦、孟养、孟密尽数落入缅甸之手，大明在中南半岛的实际控制区，急剧萎缩，三宣六慰制度，也彻底名存实亡，难以恢复。