尽瘁。
章武二年（公元222年）八月，刘备在东征夺取荆州的途中被打败，撤退至永安，诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举。”至章武三年（公元223年）二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子（刘禅）可以辅助，便辅助他；如果他没有才干，你可以自行取度。”诸葛亮涕泣地说：“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止！”刘备又要刘禅视诸葛亮为父。
延至四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。不久，再领益州牧，政事上的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定。本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。
建兴三年（公元225年）春天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人。后诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事。蜀汉在南中安定并获得大量的资源，并且组建了无当飞军这支劲旅。经过长期积累，有了北伐的基础。
建兴六年（公元228年）春，诸葛亮事先扬言走斜谷道取郿，让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军攻祁山。陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，关中震响。魏明帝西镇长安，命张郃率领步骑五万人前往，大破马谡于街亭。而同时赵云寡不敌众，失利于箕谷。诸葛亮乃拔西县千余家返回汉中。第一次北伐失败。
同年冬，诸葛亮趁魏兵东下，关中虚弱，趁机北伐，出兵散关围陈仓，为魏将郝昭所拒，诸葛亮劝降不成，而又粮草不继，不得已退还汉中。魏将王双来追，被斩。
建兴七年（公元229年）春，诸葛亮遣陈式攻武都、阴平二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，诸葛引兵亮出至建威，郭淮退败，遂得二郡。
建兴八年（公元230年）秋，魏军三路进攻汉中，司马懿走西城，张郃走子午谷，曹真走
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